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            清華大學葛亮課題組發文報道蛋白非經典分泌過程關鍵步驟

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              4月8禁言的愛善良的小在線觀看日,清華大學生命學院葛亮課題組在《細胞》(Cell)期刊上在線發表題為“蛋白跨膜轉運調節非經典蛋白分泌”(A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion)的研究論文,首次報道瞭非經典分泌過程中的蛋白跨膜轉位機制。

              蛋白質的分泌是細胞間信息傳遞的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信號肽序列以指導新生多肽鏈進入內質網(endoplasmic reticulum,ER)被加工、修飾,之後被運輸到高爾基體(Golgi apparatus)經過進一步的加工,最終抵達細胞質膜並被釋放到細胞外,這一過程被稱為經典分泌途徑。近年來的研究發現,許多分泌蛋白不具有典型的信號肽序列,其分泌不依賴於ER-Golgi途徑,這類分泌途徑被稱為非經典分泌(unconventional protein secretion, UPS)途徑。直接跨質膜轉位(I型)與細胞內囊泡結構介導的分泌(III型)是最主要的兩種UPS途徑。III型UPS中,蛋白首先進入一個囊泡載體(例如autophagosome, endosome等),然後通過膜泡運輸系統被運送到細胞外。由於這類蛋白缺少信號肽,一個需要解決的關鍵問題就是這類UPS蛋白是如何進入囊泡載體中的。

            圖1. TMED10介導的蛋白質非經典分泌途徑工作模型

              在這項研究中,研究人員鑒定出一個膜蛋白TMED10可能形成一個蛋白通道介導UPS蛋白進入囊泡結構。細胞實驗發現,TMED10能夠調控大量非經典分泌蛋白的分泌,包括炎癥因子IL-1傢族成員,galectin1和gale真人毛片在線視頻ctin3,以及小分子伴侶蛋白HSP5B。CLP誘導的敗血性休克(Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock)小鼠模型中,TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 進而導致更低的炎癥反應與更高的存活率。進一步的研究發現,TMED10的C末端區域與分泌蛋白的一個motif的相互作用對蛋白的選擇性轉運與分泌非常重要。體外脂質體實驗國產A級特黃的片子證明,TMED10直接介導UPS蛋白進入脂質體,並且這一過程依賴於蛋白質的去折疊。在細胞中,TMED10定位於ERGIC(ER-Golgi intermediate compartment)並且能夠指導分泌蛋白進入這一膜性細胞器中。此外,研究還發現貨物蛋白與TMED10的結合會誘導TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導蛋白的轉位。基於這些實驗數據與之前的研究成果(Zhang et al., 2015),作者提出如圖所示的TMED10介導的蛋白質非經典分泌途徑(TMED10-channeled UPS , THU)工作模型(圖1)。UPS蛋白在胞質分子伴侶HSP90A的幫助下去折疊並被運送到ERGIC,結合TMED10誘導其發生寡聚化形成蛋白通道,在腔內分子伴侶HSP90B1的幫助下轉位進入ERGIC,之後可能通過ERGIC形成運輸小泡,直接運送到細胞質膜,或進入分泌型自噬體或分泌型自噬溶酶體/MVB,分泌型自噬體又可以直接和質膜融合或首先與溶酶體融合,最終將蛋白釋放到細胞外。

              生命學院研究員葛亮為本文的通訊作者,實驗室張敏老師與生命學院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經費資助。